定义与分类

• 癌症相关血栓（CAT）：活跃癌症（含近6个月确诊、复发、局部进展或转移癌症，近6个月接受治疗的癌症，或未完全缓解的血液系统疾病）患者中诊断出的血栓
• 主要不良心脏事件（MACE）：心血管死亡和危及生命的事件，如急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死（MI）、中风等
• 大出血：临床上显著失血，如需输血或关键封闭空间出血（如颅内、眼内或腹膜后出血）
• 血栓形成倾向：易形成血栓的状态，可为暂时、长期或终身性
• 静脉血栓栓塞（VTE）：包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）

背景

• 房颤（AF）：全球最常见心律失常，增加中风风险，多数患者口服抗凝剂（OAC）可降低中风率
• VTE：美国每年约120万人受影响，抗凝是主要治疗方法，DOACs 优于维生素K拮抗剂（VKAs）
• OACs 药理学：华法林抑制维生素K环氧化物还原酶，DOACs 主要靶向因子IIa或Xa，不同药物药代动力学有差异

DOACs 既定适应症

AF患者血栓事件一级预防

• 风险评估：CHA₂DS₂ - VASc评分最常用，2023年ACC/AHA/多学会指南基于绝对风险推荐抗凝，女性为风险修饰因素
• 药物推荐：除中重度风湿性二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜患者，DOACs 优于华法林
• 特殊情况：心脏手术后AF、AF消融术后抗凝策略、亚临床设备检测到的AF及心房肌病患者的抗凝管理存在不确定性

手术患者VTE一级预防

• 非骨科手术：用修正的Caprini风险评分分层，中高风险且低出血风险患者可用磺达肝癸钠或低分子肝素（LMWH），DOACs 研究不足
• 下肢骨科手术：DOAC和LMWH均适用于全髋关节置换术（THA）或全膝关节置换术（TKA）后VTE预防，DOAC更受推荐，髋部骨折手术LMWH更优，阿司匹林也有预防效果

DOACs 共识推荐总结

VTE和中风一级预防

• THA或TKA后VTE预防：DOAC和LMWH均适用，可能时首选DOAC；全髋关节置换术（THA）或全膝关节置换术（TKA）后，DOAC和低分子肝素（LMWH）均可用于VTE预防，优先使用DOAC
• 瓣膜性心脏病和AF患者：除风湿性二尖瓣狭窄患者，DOACs 适用；机械瓣膜患者，VKAs 预防血栓栓塞事件更优；大多数瓣膜性心脏病合并房颤患者，除风湿性二尖瓣狭窄外，可使用DOAC；机械瓣膜患者，DOAC预防血栓栓塞事件效果不如维生素K拮抗剂（VKA）
• 经导管主动脉瓣植入术患者：无其他抗凝指征时，不推荐常规口服DOAC；无其他抗凝指征的经导管主动脉瓣植入术患者，不常规推荐使用DOAC进行抗凝治疗
• 慢性冠心病患者：多数患者DOAC单药治疗是合理的长期策略，高危患者可考虑利伐沙班联合低剂量阿司匹林；许多需要抗凝的慢性冠状动脉疾病患者，常规剂量DOAC单药治疗是合理的长期策略；CAD或PAD高危患者，可考虑2.5mg/次、2次/天利伐沙班联合低剂量阿司匹林治疗，降低心肌梗死、中风和心血管死亡风险

VTE管理和二级预防

• 初始治疗：多数患者推荐DOACs，特殊人群除外，阿哌沙班策略可能优于利伐沙班策略；大多数患者VTE初始治疗推荐DOAC，部分人群（如机械瓣膜、严重肾功能不全）除外，阿哌沙班可能优于利伐沙班
• 延长治疗：无诱因VTE、复发或高复发风险患者应考虑延长治疗，DOACs 优于VKAs，阿司匹林单药治疗益处有限；无诱因VTE、复发患者和高复发风险患者应考虑延长治疗，治疗时间通常不确定，需定期评估出血风险，DOAC优于VKA，阿司匹林单药治疗效果有限
• 药物选择：阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯等可用于延长抗凝治疗，不同剂量有不同特点；需延长抗凝治疗时，可使用阿哌沙班2.5mg/次、2次/天、阿哌沙班5mg/次、2次/天或利伐沙班10mg/天，阿哌沙班2.5mg/次、2次/天出血风险低；达比加群150mg/次、2次/天可用于延长治疗；依度沙班缺乏延长治疗试验，但现实研究显示效果良好

急性中风后二级预防

• 急性缺血性中风合并AF患者：发病4天内启动DOAC可降低中风复发风险；急性缺血性中风合并房颤患者，排除特定情况后，4天内启动DOAC可降低30天复合结局风险

脑出血（ICH）患者OAC使用

• 重启抗凝：AF合并ICH患者重启抗凝可降低缺血事件风险，但增加ICH复发和大出血风险，多数患者等待4 - 8周较谨慎；房颤合并脑出血患者重启抗凝可降低缺血事件风险，但增加复发性脑出血和大出血风险，早期死亡率无明显差异，多数患者等待4 - 8周较谨慎，长期益处不确定
• 左心耳封堵：不适于长期OAC治疗的患者可考虑左心耳封堵以降低血栓栓塞事件风险；既往脑出血合并房颤且不适合长期OAC治疗的患者，可考虑LAAC减少血栓栓塞事件

特殊人群DOACs使用

• 慢性肾病（CKD）患者：4/5期及透析患者使用DOAC数据有限，阿哌沙班可用于非瓣膜性AF，透析患者避免使用达比加群；CKD 4/5期和透析且有血栓栓塞风险的患者，DOAC使用数据有限，非瓣膜性房颤患者可考虑使用阿哌沙班（符合标签剂量）；透析患者应避免使用达比加群，因其有显著肾清除作用
• 肝病患者：根据Child - Pugh分级选择OAC，不同DOAC适用级别不同；依据Child - Pugh分级：A级可安全使用所有DOACs；B级可使用阿哌沙班、达比加群和依度沙班，避免使用利伐沙班；C级证据不足；2023年ACC/AHA/多学会房颤指南推荐，Child - Pugh A或B级肝病患者优先使用DOAC；Child - Pugh A级疾病患者使用所有DOAC似乎都安全；Child - Pugh B级患者，阿哌沙班、达比加群和依度沙班是合理选择，利伐沙班一般应避免使用；Child - Pugh C级肝硬化患者缺乏DOAC使用证据
• 虚弱患者：阿哌沙班更受青睐，老年虚弱患者可考虑低剂量依度沙班；评估：多维评估，关注核心特征，跌倒风险致大出血增加；获益：观察性研究显示OAC对老年和虚弱患者有益，DOAC降低ICH风险；不同DOAC特点：阿哌沙班在不同虚弱状态人群中均有益；达比加群和利伐沙班主要在非虚弱患者中有益；依度沙班降低卒中或全身栓塞率，出血事件略高；不同研究结果：COMBINE - AF显示DOAC降低不良事件，FRAIL - AF显示转换DOAC增加出血率
• 肥胖患者：3级肥胖患者可选择利伐沙班或阿哌沙班；肥胖与DOAC疗效安全性：回顾分析显示DOAC与VKA疗效和安全性相当，荟萃分析显示DOAC结局更优；用药建议：BMI≤40 kg/m²可使用任何DOAC；BMI≥40 kg/m²可使用利伐沙班或阿哌沙班，不推荐达比加群和依度沙班；不支持监测DOAC水平；减肥手术患者：药物吸收受影响，2023指南推荐华法林作为替代
• 有出血史或高出血风险患者：首选阿哌沙班或低剂量达比加群酯；出血与抗凝获益：预防卒中的净临床获益通常大于出血风险，大出血后重启OAC可能有益；重启治疗决策：考虑出血部位、严重程度和患者特征，部分患者可停药，胃肠道出血后7 - 14天可考虑重启；药物选择：DOAC优于华法林，首选阿哌沙班或低剂量达比加群；脑淀粉样血管病患者：数据有限，LAAC是合理替代方案；出血风险评分：常用评分预测能力有限，DOAC评分表现与HAS - BLED相似

癌症相关血栓（CAT）

• 预防：高风险癌症门诊患者可考虑DOAC或LMWH预防性抗凝；特定高危患者可考虑预防性抗凝
• 治疗：DOACs 或LMWH可治疗CAT，DOACs 更受青睐，阿哌沙班证据最强；活动期癌症合并CAT用抗凝治疗，首选DOAC或LMWH，6个月内必要时可更换药物；LMWH适用情况：多种特定临床情况，如肾功能不全、高出血风险肿瘤等
• 长期抗凝：活跃癌症患者初始治疗6个月后应考虑长期抗凝，阿哌沙班低剂量疗效与高剂量相似且出血风险低；考虑复发风险、耐受性等因素，阿哌沙班低剂量有效且出血风险低

左心耳封堵（LAAC）或AF消融术后抗凝

• LAAC术后：最佳抗凝方案不确定，取决于个体出血风险；疗效：降低卒中风险，减少后期出血和死亡率，但最佳抗凝方案不确定；治疗方案：多种方案，DOAC替代华法林，DAPT方案被采用，低剂量DOAC可减少并发症
• AF消融术后：低至中度中风风险且维持窦性心律患者，消融1年后可考虑停用OAC；常规策略：高CHA₂DS₂ - VASc评分患者术后至少抗凝2 - 3个月并长期使用；新证据：低至中度风险患者消融成功1年后可停药，高风险不耐受者可考虑LAAC

监测与随访

• 定期评估：接受DOAC治疗患者应定期评估出血风险、肝肾功能、合并用药和依从性；定期评估：出血风险、肝肾功能、合并用药和依从性等
• 出血风险评分：可用于确定随访频率，但不能单独用于停用抗凝药物，应关注可改变的出血风险因素和患者教育；出血风险评分：用于确定随访频率，应关注可调节因素和患者教育
• 重新评估：随访时重新评估依从性、药物相互作用等，确定所选DOAC和剂量是否合适；重新评估：确定DOAC和剂量是否合适

瓣膜性心脏病

• 与房颤和静脉血栓栓塞（VTE）风险增加有关
• 自体心脏瓣膜狭窄或反流一般不常规推荐全身抗凝
• 风湿性心脏病合并房颤患者中风风险显著升高，推荐抗凝以降低中风风险
• 中度至重度二尖瓣狭窄或有机械瓣膜的患者不推荐使用DOAC预防VTE
• 机械瓣膜患者不推荐使用DOAC
• 外科生物瓣膜置换术后3 - 6个月，推荐华法林（国际标准化比值达2.5）降低瓣膜血栓形成风险；无其他抗凝指征者，可使用75 - 100mg/天阿司匹林
• 经导管主动脉瓣植入术若无其他抗凝指征，不常规推荐DOAC
• 发展为低密度瓣叶增厚或临床瓣膜血栓的患者，可用DOAC治疗
• 经导管二尖瓣或三尖瓣置换术后一般推荐抗凝，但出血风险高

动脉粥样硬化性心血管疾病患者血栓事件的二级预防

• 慢性冠状动脉疾病需抗凝患者，要常规评估出血和血栓形成风险
• DOAC与抗血小板治疗联用应限于近期急性冠状动脉综合征（ACS）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或高血栓形成风险患者
• PCI后1 - 4周停用阿司匹林，减少三联抗栓治疗时间
• ACS或PCI后6 - 12个月采用双联抗栓治疗，推荐氯吡格雷作为P2Y₁₂抑制剂
• 无ACS或PCI患者，可考虑常规剂量DOAC单药治疗
• 复杂多血管疾病、既往支架血栓形成或血管及介入治疗高危患者，可考虑延长双联抗栓治疗时间
• 联用质子泵抑制剂可减少胃肠道出血
• 稳定性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者，低剂量阿司匹林加用2.5mg/次、2次/天利伐沙班可降低主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率
• 外周动脉疾病血运重建患者，低剂量阿司匹林加用2.5mg/次、2次/天利伐沙班有益

VTE管理

VTE 风险因素分析

• 包括癌症、手术、既往VTE发作、制动和血栓形成倾向状态等
• 可用Wells标准、PE排除标准（PERC）和修订的日内瓦评分等工具评估临床概率

急性期初始治疗

• 预防复发，尤其是肺栓塞（PE），采用高剂量治疗
• 依据临床严重程度，用算法确定急性护理住院级别和治疗类型
• 亚临床PE或低临床严重程度评分症状性PE患者可门诊治疗
• 症状性PE临床严重程度评分升高、有低血压休克先兆或心肺功能衰竭的PE患者需住院治疗
• 急性深静脉血栓形成（DVT）大多门诊治疗，近端急性DVT导致蓝肿或有心肺或肾功能衰竭患者需住院
• DOAC已成为VTE一线治疗药物，利伐沙班和阿哌沙班无需联用肝素
• 严重肾功能不全、中重度肝病或抗磷脂综合征患者使用VKA
• 大多数急性VTE患者，阿哌沙班可作为首选治疗药物

维持剂量

• 初始治疗5 - 21天后，用DOAC维持治疗3 - 6个月
• 治疗后可延长治疗，取决于出血风险与复发风险比值
• 有多种工具评估DOAC出血风险，高出血风险人群需谨慎考虑
• HERDOO2等风险分层工具可识别低复发风险患者
• 有诱发因素的VTE复发风险低，一般无需长期抗凝
• 无诱发因素的VTE复发风险高，可能需继续治疗

二级预防：适应症、持续时间和剂量

• 可采用阿哌沙班2.5mg/次、2次/天或利伐沙班10mg/天，或达比加群150mg/次、2次/天进行延长治疗
• 依度沙班可长期使用，但缺乏试验验证
• 阿哌沙班2.5mg/次、2次/天与5mg/次、2次/天相比，抗血栓作用更好且出血风险更低
• 有短暂诱发因素和持续风险因素的VTE患者，阿哌沙班2.5mg/次、2次/天延长治疗12个月优于安慰剂
• 利伐沙班10mg/天预防复发效果优于阿司匹林和安慰剂
• 低剂量阿司匹林单药治疗对VTE二级预防效果不如DOAC延长抗凝治疗

血栓形成倾向状态：凝血抑制剂缺乏和抗磷脂综合征（APS）

凝血抑制剂缺乏

• 缺乏DOAC治疗凝血抑制剂缺乏患者的随机对照试验，但临床常规使用
• DOAC可干扰凝血抑制剂剂量测定，总体出血事件减少，VTE复发率低
• 多数血栓形成倾向患者有抗凝适应症时，DOAC是不错选择

APS

• 高危APS患者（如抗体三阳性、动脉血栓形成、小血管或器官受累或合并瓣膜病）推荐使用VKA
• VTE合并1项阳性抗体患者，由于缺乏DOAC使用依据，也首选VKA
• DOAC治疗APS效果不佳原因不明

有中风和房颤病史患者的二级预防

房颤相关急性缺血性中风患者抗凝开始时间

• 早期抗凝可降低中风复发风险，但可能增加出血转化风险
• 多项试验研究早期与晚期启动DOAC的安全性和有效性
• 综合分析显示，中风后4天内启动DOAC可降低30天复合结局风险
• 轻度急性缺血性中风且已知房颤患者，早期启动抗凝为IIa类推荐；未筛选的急性缺血性中风患者，不常规推荐早期抗凝（48小时内）

“突破性”中风患者管理

• 临床常见房颤患者使用DOAC仍发生脑血管事件，影响预后
• 不清楚DOAC治疗失败机制，预防复发困难
• 排除用药不足或依从性差原因后，更换OAC类型缺乏依据
• 不推荐抗凝基础上加用抗血小板治疗
• 左心耳封堵术（LAAC）是有前景的治疗方法，正在进行RCT研究

房颤合并脑出血患者重启OAC

• 既往脑出血患者是否重启抗凝存在不确定性
• 荟萃分析显示，重启抗凝可降低新缺血性中风和缺血性MACE风险，但增加复发性脑出血和出血性MACE风险
• 2023年ACC/AHA/多学会房颤指南建议，此类患者至少等待4 - 8周再考虑重启OAC

中心静脉导管DVT

• 发生率：重症手术患者置管后血栓发生率高
• 治疗方法：可用DOAC或LMWH治疗至少3个月，含拔管后1个月以上

左心室血栓

• 高危人群：低射血分数和/或前壁MI患者
• 抗凝治疗：至少3个月，部分患者需更长时间，DOAC与VKA效果相当

非心脏手术期间的抗凝管理

• 一般原则：停用OAC，不进行肝素桥接，时长取决于手术类型等因素
• 特殊情况：高卒中风险患者可能需桥接抗凝，起搏器等植入手术高风险患者推荐继续抗凝

出血监测

• 总体要求：所有OAC患者需监测出血，DOAC需临床警惕
• 预测规则：多种规则提醒可逆因素，但预测个体风险能力不足
• 出血风险评分：用于识别高危患者，定期监测可减少出血事件

出血定义

• 大出血：需输血、关键部位出血或需干预，需停用OAC
• 临床相关非大出血：需评估，但无需中断治疗

非依从性处理

• 评估：华法林有INR作为评估标准，DOAC非依从性难识别
• 改善措施：多种措施未获随机试验支持，存在成本效益问题

多重用药与药物相互作用

• 常见情况：OAC患者多发，华法林相互作用研究较多
• 影响药物：抗血小板药等增加出血风险，DOAC相互作用证据不足，部分药物有保护作用

使用的并发症与障碍

• 成本问题：高昂费用阻碍DOAC使用，导致抗凝不足和治疗延迟

出血管理

• 保守处理：多数DOAC出血可停药和支持治疗
• 快速逆转：危及生命等情况，因子Xa抑制剂用PCC，达比加群用依达赛珠单抗

证据差距与未来方向

• 现存问题：出血和依从性是DOAC局限
• 新型药物：多种针对XI因子的药物在试验中，目标是降低出血风险保留抗凝效果

行业与实体关系情况

委员会成员行业关系（附录 1）

• 达兰·J·昆巴尼：无相关利益关系
• 阿纳斯塔西娅·L·阿姆布斯特：无相关利益关系
• 理查德·K·郑：无相关利益关系
• 乔纳森·克里斯平：咨询公司（雅培、阿特立克、 Biosense Webster、波士顿科学）
• 乌尔斯·费舍尔：个人研究（勃林格殷格翰、美敦力等）；机构经济利益（艾伯维、阿斯利康等）
• 安妮·玛丽·霍尔布鲁克：无相关利益关系
• 何塞·乔格拉：无相关利益关系
• 玛丽 - 安托瓦内特·塞维斯特：咨询公司（百时美施贵宝、辉瑞、晖致）

同行评审员行业关系（附录 2）

• 多米尼克·J·安焦利洛：咨询公司（安索斯、拜耳等）；机构经济利益（雅培、安进等）
• 朱莉娅·H·英迪克：无相关利益关系
• 格雷戈里·皮亚扎：咨询公司（Penumbra、辉瑞、Thrombolex）；个人研究（安进、拜耳等）；机构经济利益（波士顿科学）